科技日報(bào)記者 江耘 通訊員 周煒

9月10日，國際頂尖科技期刊《自然》刊發(fā)了由良渚實(shí)驗(yàn)室/國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士、良渚實(shí)驗(yàn)室俞曉敏研究員、良渚實(shí)驗(yàn)室/浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院周青教授研究團(tuán)隊(duì)合作完成的科研論文。該研究首次證實(shí)人類由單個(gè)基因PLD4的缺陷可導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并闡明其致病機(jī)制，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的精準(zhǔn)診療提供了重要理論依據(jù)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高、多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，患者常伴有特異性自身抗體陽性及補(bǔ)體激活。這一疾病的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，遺傳因素與免疫異常在其發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。發(fā)現(xiàn)單基因狼瘡可為深入理解系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的分子機(jī)制及開發(fā)靶向治療策略提供嶄新的視角。目前，科學(xué)界已陸續(xù)鑒定30余種由單個(gè)基因突變導(dǎo)致的狼瘡。

研究人員通過全外顯子組測序，鑒定到5例狼瘡腎炎患者存在PLD4基因突變。PLD4突變屬于隱性遺傳，患者的兩個(gè)PLD4等位基因都有突變，而患者父母僅為PLD4突變基因的攜帶者，沒有發(fā)病。這一發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)了人類PLD4缺陷與狼瘡的關(guān)系。PLD4在樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞中高表達(dá)，它們編碼一種“單鏈核酸外切酶”的蛋白。這種蛋白就像一把剪刀，切割降解出現(xiàn)在細(xì)胞溶酶體內(nèi)的單鏈核酸。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PLD4缺陷患者的PLD4蛋白活性顯著降低，就像剪刀鈍了，這一變化介導(dǎo)了過度免疫反應(yīng)的發(fā)生。在這類患者的樹突狀細(xì)胞中，TLR7/TLR9信號(hào)通路及其下游I型干擾素的免疫響應(yīng)明顯增強(qiáng)，并伴隨多種炎癥因子表達(dá)水平升高。

為揭示PLD4缺失在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的致病機(jī)制及其主要效應(yīng)免疫細(xì)胞群，研究人員構(gòu)建了PLD4基因敲除小鼠模型。結(jié)果顯示，PLD4缺陷小鼠表現(xiàn)出典型的狼瘡樣表型，包括體重減輕、脾臟腫大、自身抗體升高及腎臟免疫復(fù)合物沉積等。多組織炎癥分析顯示，腎臟是PLD4缺陷小鼠受累最為顯著的器官，與人類患者的臨床腎臟表型高度一致。

此外，這些小鼠的腎臟中不僅實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，還伴有大量免疫細(xì)胞的出現(xiàn)，尤其是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞及漿細(xì)胞的顯著增多。它們進(jìn)一步招募了更多的免疫細(xì)胞，引發(fā)了持續(xù)的炎癥與自身抗體的產(chǎn)生。研究顯示，PLD4缺陷的患者和小鼠，都有I型干擾素信號(hào)通路過度激活的現(xiàn)象。

在治療探索方面，研究團(tuán)隊(duì)采用JAK抑制劑巴瑞替尼對PLD4缺陷小鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼可顯著緩解缺陷小鼠體重下降、自身抗體產(chǎn)生及組織炎癥等癥狀。巴瑞替尼還在患者來源的炎癥細(xì)胞中有效抑制了I型干擾素通路的過度激活，為攜帶PLD4突變的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者提供了潛在的精準(zhǔn)治療策略。